清洁验证-HBEL推导｜制药企业关注的重点问题解答

由耀世主管佰药和GMP办公室联合举办的「清洁工艺设计与开发过程难点解析——基于健康的暴露限定评价」线上直播公开课已圆满结束，有1200+行业人员参与，直播过程中也收到了不少问题咨询。

耀世主管佰药特在问题中选取了讨论度高、代表性强的问题进行回答。

Q1：ICH M7基因毒性杂质分类中3类和4类中的结构警示与原料药结构“有无相关、相同”应该怎样判断？怎样算是与原料药结构“相关相同”？

A1：这里说的“相关相同”，考虑的不仅仅是警示结构本身，还要考虑整个化学结构中的其他官能团特征，也就是“化学环境”，相同的潜在警示结构处于不同的化学环境，导致的致突变风险是不一样的。

Q2：针对用于肿瘤治疗的原料药，如果原料药本身具有细胞毒性，是否还需要评估其所含有的基因毒性杂质？比如属于ICH S9所定义的用于晚期癌症的原料药，是不是不用评估其所含有的基毒杂质？

A2：ICH M7 [1] 指南中明确了”不适用于ICH S9定义的用于晚期癌症的原料药和制剂”。

Q3：对于儿童用药，BW患者体重是实际值还是需要换算到50KG？ 

A3：在PDE的计算公式中：PDE(mg/day)=PoD×BW/F1×F2×F3×F4×F5，BW是根据不同用药人群的体重作为参考值，如新生儿参考体重是3.5KG，儿童参考体重是10KG，成人参考体重是50KG。

Q4：原料药专线的清洁验证怎么做？现在可以找的的公开资料基本都是关于共线生产的，那专线怎么去考虑，有什么出处?

A4：专用生产线只需要考虑污染风险。一类污染是微生物或内毒素，是否针对其进行清洁验证取决于生产设备生产的产品、中间产品或中间体的相应质量要求。另一个需要考虑的是产品工艺产生的残留物对在该生产设备上生产的产品、中间产品或中间体的质量的影响(一般是降解杂质或副产物)。

1. 考虑降低微生物残留或内毒素指标。微生物残留或内毒素残留指标可以通过在该专用设备上生产的产品的相应质量指标来反推出该专用设备与工艺物料接触表面允许的最大的微生物负荷或内毒素负荷。

2. 考虑降低残留物对该设备中生产的下批次产品的杂质限度的影响。这种情况下通常需要考虑两个方面，一方面是清洁剂是否有影响，另一方面需要考虑产品生产过程中的物料及其降解产物、副产物对产品质量的影响。在设定残留限度时可以使用反推的方法，但由于残留物本身通常量比较少，计算出的限度可能会很高。所以通过计算大部分情况实际是不需要制定详细的残留限度指标的。当然这个需要比较比较详尽的风险推导的过程。

现有的清洁验证的指南文件基本都是针对多产品共线生产的情况，如 APIC(2021更新)原料药清洁验证指南[2] 、PDA TR29[3] 、IS PE-基于风险的药品生产[4] 等，对于专用生产线的清洁验证残留限度目前没有明确的指导文件。

Q5：能否用LD50计算PDE值，怎么计算？ 

A5：如需计算HBEL，通常应该使用NO(A)EL或LO(A)EL作为PoD，使用LD50不是一个非常科学的方式。但是，也并不总是这样，比如对于正在开发初期阶段中的药品，如果没有NO(A)EL或LO(A)EL值，LD50也可用作PoD。但是需要注意的是，这种情况下需要采用保守方法，结合专家的判断使用更多调节因子来计算。同时，需要意识到HBEL（PDE）是基于产品全生命周期的定期阶段性评估，也就意味着对于不同阶段的产品应选择合适的PoD来计算HBEL（PDE）。

Q6：请问共线生产评估中所用物料特性怎么评估?

A6：物料特性评估目的主要是初步评估拟生产物料是否可以共线生产。

评估的项目主要包括：产品类别、毒性、活性、致敏性、溶解度、是否为活性微生物、性状等。

评估结论包括：拟共线生产品种特性相似或相近的可多产品共线生产；拟共线生产品种特性具有特殊性的不可以多产品共线生产。

综上问题，企业如有具体的项目需要咨询，欢迎联系耀世主管佰药进一步讨论。

参考文献：

[1] ICH Harmonised guideline. Assessment and control of DNA reactive (mutagenic) impurities in pharmaceuticals to limit potential carcinogenic risk, ICH M7(R2). 2021.

[2] APIC Guidance on Aspects of Cleaning Validation in Active Pharmaceutical Ingredient Plants，updated in 2021.

[3] PDA Technical Report No. 29, Revised 2012 (TR 29) Points to Consider for Cleaning Validation.

[4] ISPE Baseline® Pharmaceutical Engineering Guide, Volume 7–Risk-Based Manufacture of Pharmaceutical Products, International Society for Pharmaceutical Engineering (ISPE), Second Edition, 2017.