耀世主管佰药受邀参加2023 CPHI，共探计算毒理在制药行业中的应用及杂质研究新思路

6月19日，耀世主管佰药（杭州）医药科技有限公司于上海成功举办以「 计算毒理在制药行业的应用 」为题的线下研讨会。

70余名企业代表、行业专家齐聚现场，携手讨论制药企业应如何面对共线生产评估中的杂质研究与控制、如何采用HBEL进行相关限度计算等相关议题。

满足ICH M7指导原则的(Q)SAR方法在基因毒性评价应用

近年来，因基毒杂质具有潜在的致突变风险，各国监管机构对其研究要求日益提高。

以细菌突变为主要预测节点（Endpoint）的 (Q)SAR预测，对于识别高风险杂质的潜在致癌性风险具有重要帮助。

化学药物开发中使用 (Q)SAR评估的方式可以对潜在基毒杂质的研究提供清晰的控制思路、简化的控制方案、可靠的控制策略。

上海康昱盛科技有限公司高级应用工程师盛亚运先生提到，在之前的工作中接触到多个企业客户，均因基毒杂质控制不完整而被审评机构提出补充研究的要求，对企业客户的产品申报获批造成了较大延误和困扰。

因此，盛亚运先生建议制药企业在后续的产品开发中，应重视并充分使用 (Q)SAR 评估这一有利工具，提高新产品注册申报的开发效率及技术审评的通过率。

关于遗传毒性研究，可以通过Ames试验、染色体畸变试验、微核试验和其他研究（小鼠淋巴瘤基因突变试验、彗星试验、Pig-a检测等）。

ICH M7主要关注致突变杂质，采用Ames试验进行鉴定。针对Ames试验推荐的组合方式是体外哺乳动物细胞试验+体内微核试验。

重复给药毒性试验是药物非临床安全性评价的核心内容，通过重复给药的动物试验表征受试物的毒性作用，预测其可能对人体产生的不良反应。

浙江大学药物安全评价研究中心副主任杨晓春先生提醒制药企业，在重复给药试验中需重点关注以下5点：

1. 预测受试物可能引起的临床不良反应，包括不良反应的性质、程度、剂量-反应关系和时间-反应关系、可逆性等；

国内外监管机构在亚硝胺杂质的识别和控制方面投入了越来越多的关注和重视。

据当前研究结果显示，亚硝胺类化合物具有很高的致癌性风险，其研究和控制与致突变杂质具有较大不同。

例如，不能凭借Ames试验阴性结果，而将亚硝胺杂质按照一般杂质进行控制。

化学药物中总的亚硝胺杂质可以按照特定的总暴露量控制，也可以按照总的额外致癌风险（十万分之一）进行控制。其中，按照总的额外致癌风险控制还可以分为固定法和灵活法。

耀世主管佰药（杭州）医药科技有限公司药品研究技术专家郭家强先生指出，亚硝胺杂质的产生来源多种多样，主要可以在原料药工艺过程、制剂的贮存过程或生产过程中的非预期污染产生，对工艺过程的深入理解和充分的杂质识别是亚硝胺杂质研究和控制的重要前提。

亚硝胺杂质研究和控制的导则和法规也在不断地更新和完善中，建议客户在后续的药品研发中及时关注监管机构的最新要求，加强对亚硝胺杂质的识别和控制。

共线生产评估中HBEL制定策略和PDE计算难点

为指导和规范药品共线生产管理，最大程度降低共线生产产品间的污染、交叉污染，保证药品安全、有效和质量可控，确保患者用药安全，国家药监局核查中心组织制定了《药品共线生产质量风险管理指南》。

《指南》中有关活性物质残留限度标准，应当基于产品毒理试验数据或毒理学文献资料结合实际生产情况建立，并在产品生命周期内进行定期评估。

不过，当前对于药品共线生产评估过程中，单纯基于传统的千分之一最低日剂量和10 ppm的限度已不够科学，更具有科学和优势的方法是推荐用 HBEL（PDE/ADE）法计算相应限度。

对于可获得有效且可靠的充足药理/毒理数据的情况，可以直接进行PDE/ADE计算；对于无法获得充分数据的情况，可通过交叉参照（Read-Across）、(Q)SAR 和 TTC 的方法进行PDE/ADE设定。

耀世主管佰药（杭州）医药科技有限公司药品注册工程师李文娟女士，提醒企业注意评估 HBEL 的过程需要有完整的记录，也就是企业需要提供完整的 HBEL（PDE/ADE）报告，而不仅仅是一个数值。

会上，针对现场来宾热切提问，李文娟女士也做出了针对性解答——

Q1. 是否所有药品都需要进行 HBEL 评估？

耀世主管佰药非常荣幸受邀参与本次CPHI高端会议活动周，并成功举办「 计算毒理在制药行业的应用 」线下研讨会。

在时长3个多小时的会议中，专家讲师们从计算毒理学和试验毒理学的专业视角切入，系统地为现场来宾讲解：国内外药品杂质控制过程中的法规要求、控制策略、解决方法，希望能够为制药企业带来杂质研究方面的新思路。

相关阅读：

基于健康的暴露限度HBEL计算服务（ADE/PDE/OEL）

《药品共线生产质量风险管理指南》正式发布，残留限度制定将需参考PDE数值！

化学药物遗传毒性杂质的危害评估方法、可接受摄入量计算及其控制策略研究